Ephron, bir süredir kan kanseri tedavisi görüyordu. Televizyonda kariyerine başlayan ve senarist olarak Hollywood’a adım atan Ephron, ilk senaryosu ‘Silkwood’ ile büyük övgü toplayarak dikkatleri üzerine çekti ve ilk Oscar adaylığını elde etti. Asıl çıkışını ise yine senaryosunu yazdığı romantik komedi türünün klasiklerinden ‘When Harry Met Sally’ ile yaptı. Meg Ryan ve Billy Crystal’ın başrolünde olduğu filmle Ephron ikinci kez Oscar’a aday oldu.
Ephron, yönetmenliğe ise ‘This is My Life’ ile geçti. Ardından çektiği ‘Sleepless in Seatle’ kısa sürede klasikleşti ve Ephron türün önemli isimleri arasındaki haklı yerini ve üçüncü Oscar adaylığını aldı. Bu filmdeki ikili, Meg Ryan ve Tom Hanks ile 5 yıl sonra bir araya geldiği ‘You’ve Got Mail’ ise çok iyi eleştiriler alamasa da türün hayranlarını memnun etti.
Sonraki 10 yılda 3 film çeken Ephron, son olarak gerçek bir hikayeye dayanan Julie&Julia’ya imza attı. Meryl Streep’e Oscar adaylığı getiren film, iyi eleştiriler aldı ve usta yönetmenin formundan hiçbir şey kaybetmediğini göstermiş oldu.
Türe yenilik getiren, sofistike ve bir o kadar da büyülü hikayeler anlatmayı seven Ephron, hiç kuşkusuz Hollywood’un en başarılı kadın yönetmenleri arasındaydı hep. Akademi’nin çok ciddiye almadığı bu türde 3 kez Oscar’a aday olan Ephron, hem bir yazar olarak, hem de yönetmen olarak unutulmaz filmlere imza attı. Usta yönetmen bir süredir hasta olduğu için yeni bir projeye başlayamamıştı.