22 Mayıs 1766’da, kurban bayramının üçüncü gününün sabahı Marmara Denizi’nin doğusunda gerçekleşmiştir. Marmara Bölgesi ve çevresindeki en detaylı rapor edilen tarihsel depremdir. Büyüklüğünün 7.5 olduğu ve toplam ölü sayısının 4000 civarında olduğu tahmin edilmektedir. Sarsıntı sırasında çok büyük bir gürültü oluşturan ve 3-4 dakika boyunca devam eden deprem, İzmit’ten Tekirdağ’a kadar uzanan geniş bir alanda etkili olmuş ve büyük deniz dalgaları (tsunami) yaratmıştır. İstanbul’da; Topkapı Sarayı, Fatih Camii, Yedikule, Eğrikapı, Edirnekapı, şehir surlarında ağır hasar, Galata ve Pera, Kapalıçarşı, Ayasofya ve diğer camilerde hasar meydana gelmiştir. İstanbul Boğazı ve Mudanya Körfezi’nde de önemli ölçüde hasar gözlenmiştir.
Fatih Sultan Mehmet Camisi ve külliyesi, bu depremden en fazla zarar gören yer olmuştur. Caminin kubbesi, imaret ve medresesi çökmüş, medresede eğitim gören 100’den fazla öğrenci hayatını kaybetmiştir. Depremden sonra caminin onarımı uzun süre boyunca devam etmiştir. Zarar gören binaların çoğu kargir olup, ahşap binalar da zarar görenler arasındadır. Ayrıca Topkapı Sarayı’ndaki cezaevinin yıkılan duvarları sebebiyle savaş esirlerinin kaçtığı rapor edilmiştir. O dönem padişah olan Sultan 3. Mustafa Han, saraydaki ağır hasardan dolayı uzun bir süre bahçedeki çadırında yaşamak zorunda kalmıştır.
Birçok şehirden inşaat malzemeleri, bina ustaları getirilerek onarım çalışmaları başlamıştır. Kamu binaları yıkılarak yeniden yapılmış ve Fatih Sultan Mehmet Camisi ancak 5 Mayıs 1771’de kullanıma açılabilmiştir.