Osmanlı medreselerinin bozulması, ilk defa belirgin olarak bazı müderrislerin terfileri normal yolların dışında yapılması yoluyla, Kanunî zamanında başlamıştır. Daha sonraki yıllarda ise, bozulma yayılarak ve çeşitlenerek büyümüştür.
Kanuni döneminde, padişahın bazı kişileri alt kademelerde müderrislik yapmadan üst kademelere ataması, ilmiye mensupları arasındaki bozulmanın başlangıç noktaları olmuştur. Hocazadeler, Fenarizadeler gibi bazı ulema soyları ortaya çıkmıştır. Bu durumu meşrulaştırmak için "Hocazadeler Kanunu" gibi resmî destekler sağlanmıştır.
Bu tür bozulmalar daha sonra II. Selim, III. Murad ve III. Mehmet dönemlerinde çoğalmış; 16. yüzyıl sonlarında ise hem medrese öğretimi hem de ilmiye sınıfı tamamen bir kargaşanın içine düşmüştür. Birçok "mevali gözdeler" soylarının adından faydalanarak kısa zamanda üst rütbelere yükselmişlerdir. İltimas ve rüşvetle pek çok kişi kadılık ve müderrislik görevlerine atanmışlardır. Bu şekilde müderris olanlar medresede ders vermemeye başlamışlardır. Ayda bir kere bile medreseye varmayan müderrisler türemiştir. Bunlar medreseye varsalar ders dinleyecek öğrenci bulamamışlar; öğrenci bulsalar ders verecek bilgiden yoksun olmuşlardır.
Hocazadelere, büluğ çağına geldiğinde "Dâhil elli" derecesinde müderrislikler, Müftüzadelere "Hariç", Kadıasker oğullarına "ibtidai kırklı", İstanbul kadılarının oğullarına da "yirmibeşli", "otuzlu" medreseler verilmesi âdet olmuştu.
Ağaların, paşaların oğulları ne okumuş ne yazmış, ne de bilim öğrenmeye heveskâr olmuşlardır. Ama bir yolunu bularak medrese mezunu sayılmışlardır.
Rüşvet ve iltimasın alabildiğine arttığı bir toplumda, bilginin ve faziletin hiç bir ayırıcı ve üstün özelliği kalmamıştır. Her mevki, akçesi olanların eline geçmiştir.
İsmi var cismi yok medreselere müderrisler atanmış, "akçesi var dersi yok" olan bu müderrisler "dânişmendsüzlük ayubtur" diye pek çok cahil kişiyi öğrenci olarak etrafına toplamıştır.
Medreselerin öğretim programları alabildiğine karışmış; XVI. yüzyılın ilk yarısında 2-3 yıl olarak belirlenen öğretim süreleri, aynı yüzyılın ikinci yarısında bir yıl, altı ay, üç ay gibi giderek azalmıştır. Doğal olarak bu kısalan süre içinde uygulanması öngörülen ders programı da giderek küçültülmüş, kuşa çevrilmiştir.
Üstelik bazı dersler hakkındaki tutum da değişmiş, Fatih zamanında "kânün üzre şugl oluna" diye okutulması yasalaştırılan bazı kitaplar ("Şerh-i Mevâkıf", "Haşiye-i Tecrîd"), "bu dersler felsefiyattır" denilerek daha sonraki dönemlerde "Hidaye", "Ekmel" gibi biraz daha az felsefî olan kitaplarla değiştirilmiş, daha sonra bunlar da ortadan kaldırılmış; medrese felsefî ve müspet ilimlere düşman bir kurum haline getirilmiştir.
Ayrıca büyük bir yersiz-yurtsuz insanlar topluluğu, vakıfların yatacak yer ve yemek sağlama maddelerinden dolayı medrese, imaret ve tekkelerde toplanmışlardır. Bu şekilde medreselerde toplanan insanlar, medreselerin barındırma, beslenme giderinin çok üstüne çıkmışlar, Devletin içinde bulunduğu tarım ve para bunalımlarla da Türk halkı arasında yaygın bir sosyal gerginlik doğmuşur.
Bu durum karşısında önce Selânik, Üsküp, Sofya, Filibe, Silistre gibi Balkanlardaki büyük yerleşim merkezlerini medrese öğrencileri kentlerde "cerr", "kurban", "salma" gibi adlarla halktan para toplamakta, bu arada yer yer ahlâka uymayan hareketler yapmaktaydılar. İlk önce medrese öğrencileri arasında başlayan kavgalar ve cinayetler, daha sonra halka ve hükümet kuvvetlerine karşı irili-ufaklı gruplar halinde şekil almaya başlamıştır.
Önce Rumeli’de başlayan medrese öğrencilerinin isyanları, kısa zamanda Anadolu’ya da yayılmıştır.
Anadolu’da Celâlî ayaklanmalarının en kızışkan zamanında ortaya çıkan bu olaylarda halk ve leventlerden bazıları da medrese öğrencisi kılığında bu ayaklanmalara katılıyordu. Bazı yerlerde medrese öğrencileri sarp dağ eteklerinde "medrese" denilen binalar yapıyorlar; kışın burada kalıyorlar, bahar ve yaz aylarında bu üslerden eşkıyalığa çıkıyorlardı. Rumeli’de yalnız kentlerin içinde ve birbirinden kopuk olan medrese öğrencilerinin isyanı, Gümüşhane’den İzmit’e, tüm Batı Anadolu, Akdeniz ve Orta Anadolu bölgesine -şehir-köy demeden- yayılmıştır.
Kanuni zamanında, 1550’de başlayan medreseli isyanlarına karşı, devlet politikası yalnız ceza vermek ve cezayı şidetlendirmek mevkinde kalmıştır. Ancak bu politika II. Selim zamanında da devam ettiğinden, 30-40 kişilik öğrenci isyan grupları daha da örgütlenmiş; 100’lü, 200’lü gruplar ve bölge isyanları ortaya çıkmıştır. Medrese bir töğrencilerinin isyan hareketlerine akım zengin ve nüfuzlu kimseler, hükümet adamları ve hattâ müderrisler yataklık ve önderlik ediyordu. Bu arada ordu ve donanmanın Kıbrıs, Tunus gibi uzak yerlere sefere gönderilerek Anadolu’dan uzaklaştırılması, halkın ve devlet adamlarının sahipsiz kalmalarına, "Suhte" adlı medrese öğrencilerinin isyan gruplarının daha da büyümesine, soygun ve ahlâksızlıklarının daha da adîleşmesine yol açmıştır.
Anadolu ve Rumeli’den gelen binlerce sızlama ve yardım yazımına karşı, merkez hükümeti sadece isyanı önlemekle görevli kişileri teşvik, isyancılara "korku belâsına" yardım ve yataklık eden kişileri ve halkı tehdit etmekle yetinmiştir. Medrese öğrencilerinin isyanlarının yanı sıra 16. Yüzyıl ortalarından itibaren Kanuni’nin, oğulları Şehzade Mustafa ve Bayezıt’a karşı savaşları ve onların etrafına toplanmış Anadolu halkının ve sipahilerin devlet sistemi dışına çıkarılması, mansıp ve tımarların para ile satılması, Amerika’dan gelen altınların Osmanlı devletine kadar gelerek Osmanlı parasının değerini düşürmesi gibi faktörler, Devletin "adalet ve ahlâk" örneği olması gereken en önemli kurumlarını bile bozmuştur. Bütün bu bozukluklar karşısında İmparatorluğun birçok yerlerinde "Celâlî isyanları" denilen ayaklanmalar çıkmış, medreseli isyanları da bunlar içinde, bunlarla bütünleşmiştir.
Osmanlı medreseleri program açısından başlangıçtan gelen geleneği sürdürmüşlerdir. Bu şekilde medreselerde matematik, coğrafya ve tıp gibi bilimler okutuluyordu. Bazı medreselerda heyet (astronomi) de okutuluyordu.
XV ve XVI. yüzyıllarda Batı, bilimde yeni dallar ve yöntemlerle büyük gelişmeler gösterirken; XVII. Yüzyıl başlarından itibaren Türkiye’de müsbet ve deneysel bilimlerin öğretim programlarından çıkarıldığı görülmektedir. Kâtip Çelebi’nin "Keşfü’z-zünun" adlı eseri, Osmanlılar döneminde yazılan eserlerin açıklamalı bir dökümünü vermektedir. XVII. Yüzyılda yazılan bu esere göre, eserlerin %95’i tasavvuf, din, tarih ve edebiyata; ancak %5’i müsbet bilimlere aittir. XVI. Yüzyıl sonlarına kadar astronomide Kadızâde Rümî’lerle ve Takiyeddin Efendilerle az çok Batı düzeyinde bir bilgi var olmuştur. Ancak XVII. yüzyılda böle bir şey yoktur. Coğrafya alanında da XV ve XVII. Yüzyıllarda denizciler dolayısıyla çağdaş bir bilgi görülür. Ancak XVII. yüzyıllarda bu bilimin de yüzüstü bırakıldığı ortaya çıkar. Bu gerileme bütün alanlarda görülür. Öyle ki, XVII. yüzyılda mimarî bile yabancıların eline geçer.
XVII. yüzyıldaki din yorumlaması da medrese programları üzerinde etkileyici olmuştur. XVI. yüzyıl sonlarında Birgivî Mehmet Efendi, toplumdaki din ve mezhep sürtüşmelerini kaldırmak için "Tarikat-ı Muhammediye" adlı bir eser yazmıştır. Bu eser, geniş düşüncenin yerine şüphe ve tereddütün geçmesinde etkili olmuştur. Bu kitap dinen yasak olan bir sürü hareket belirlemiştir. Bu eserde bilimler de "mubah" ve "merdûd" (redd) ilimler diye ikiye ayrılmış; kelam, astroloji ve birçok tabiat bilimleri ikinci sınıfa sokulmuştur.
Birgivî’nin bu görüşü, daha sonraki yıllarda "Kadızâdeler" tarafından savunulmuştur. Dini konularda yorumlara açık görüşü savunanlara da "Sivasizâdeler" denmiştir. Daha sonra Ayasofya Camiinde vaazlar veren Üstüvanî Mehmet Efendi de bir Risale yazarak, dinen yasak hareketler çerçevesini daha da genişletmiştir. Bunların açtıkları çığırda medrese programları giderek kısırlaşmıştır.