Babası piyade yüzbaşısı Ali Sabahattin Bey’in görev yerlerinin sık sık değişmesi dolayısiyle, ilköğrenimini İstanbul, Çanakkale ve Edremit’in çeşitli okullarında tamamlamıştır (1921) Edremit’e göçtüklerinde bölge Yunan işgalinde olduğu için emekli olan babası aylığını alamamış ve aile çok zor günler geçirmiştir. İlkokulu bitirdikten sonra parasız yatılı olarak Balıkesir Öğretmen Okulu’na giren Sabahattin Ali, beş yıl burada okumuş, daha sonra İstanbul Öğretmen Okulu’nda mezun olmuştur (1926). Bir yıl kadar Yozgat’ta ilkokul öğretmenliği yapmış, Millî Eğitim Bakanlığı’nın açtığı sınavı kazanarak Almanya’ya giderek iki yıl orada okumuştur (1928 – 1930). Almanya’da Postdam ve Berlin’de öğrenim gördü. Yurda döndükten sonra Aydın ve Konya ortaokullarında Almanca öğretmenk Devlet Konservatuvarı’nda dramaturgluk yaptı.
1931 yılında bölücü propaganda yaptığı ihbarı üzerine üç ay tutuklu kaldı, kovuşturma sonunda aklandı.
Konya’da bulunduğu sırada, bir arkadaş toplantısında Atatürk’ü yeren bir şiir okuduğu iddiasıyla tutuklanmış (1932), bir yıla mahkum olarak Konya ve Sinop cezaevlerinde yatmış, Cumhuriyetin onuncu yıldönümü dolayısıyla çıkarılan af yasasıyla özgürlüğüne kavuşmuştur.
Sabahattin Ali de Sinop Cezaevinde tutuklu olarak kaldığı sürede Aldırma Gönül isimli şiirini burada yazmıştır. Bu şiir daha sonra Edip Akbayram tarafından şarkı olarak seslendirilmiştir.
Aldırma Gönül
Başın öne eğilmesin
Aldırma gönül, aldırma
Ağladığın duyulmasın,
Aldırma gönül, aldırma
Dışarıda deli dalgalar
Gelip duvarları yalar;
Seni bu sesler oyalar,
Aldırma gönül, aldırma
Görmesen bile denizi,
Yukarıya çevir gözü:
Deniz gibidir gökyüzü;
Aldırma gönül, aldırma
Dertlerin kalkınca şaha
Bir sitem yolla Allah’a
Görecek günler var daha;
Aldırma gönül, aldırma
Kurşun ata ata biter
Yollar gide gide biter;
Ceza yata yata biter;
Aldırma gönül, aldırma.
Cezaevinden çıktıktan sonra Ankara’ya giden Sabahattin Ali Millî Eğitim Bakanlığı’na başvurarak yeniden göreve alınmasını istemiştir. Dönemin bakanı Hikmet Bayur’un "eski düşüncelerinden vazgeçtiğini ispat etmesini" istemesi üzerine Varlık dergisinde "Benim Aşkım" adlı şiirini yayımlayarak (15 Ocak 1934) Atatürk’e bağlılığını göstermeye çalışmıştır. Aynı yıl Bakanlık Neşriyat Müdürlüğü’ne alınmış, Ankara II. Ortaokul’da öğretmenlik yapmıştır.
16 Mayıs 1935 günü Aliye Hanım ile evlenmiş, 1936’da askere alınmış, 1937 Eylülünde kızı Filiz Ali (Prof. Dr.) dünyaya gelmiştir. Yedek Subay olarak askerliğini Eskişehir’de tamamlamış, 10 Aralık 1938 de Musiki Muallim Mektebi’nde Türkçe öğretmeni olarak göreve başlamıştır. 1940 yılında tekrar askere alınmış, askerliğini yaptıktan sonra Ankara Devlet Konservatuarı’nda Almanca öğretmenliği yapmıştır (1941 – 1945).
"İçimizdeki Şeytan" romanı milliyetçi kesimde büyük tepki toplamıştır. Nihal Atsız’ın hakkında yazdığı hakaret dolu bir yazıya karşılık dava açmış, dava sırasında çok sıkıntı çekmiştir. 1944 yılında mahkemeyi kazanmasına rağmen tepkilerden kurtulamamıştır. Olaylı duruşmalar sonunda bakanlıkça görevinden alınmış, İstanbul’a giderek gazetecilik yapmaya başlamıştır (1945). Ancak fıkra yazdığı La Turquie ve Yeni Dünya gazeteleri, iktidarın kışkırtmasıyla meydana gelen Tan olayları sırasında tahrip edilince işsiz kalmış, Aziz Nesin ve Rıfat Ilgaz’la Marko Paşa, Malum Paşa, Merhum Paşa, Öküz Paşa gibi siyasal mizah dergilerini çıkarmıştır.
Ancak, bu gazeteler tek parti iktidarının baskılarıyla karşılaşmış, kapatılmış, yazılar hakkında kovuşturmalar açılmıştır. Sabahattin Ali dergilerde çıkan yazılarından dolayı üç ay hapis yatmış, karşılaştığı baskılardan bunalmıştır. Ali Baba dergisinde yayımladığı "Ne Zor Şeymiş" başlıklı yazıda, içinde bulunduğu durumu şöyle anlatmaktadır: "Çalmadan, çırpmadan bize ekmeğimizi verenleri aç, bizi giydirenleri donsuz bırakmadan yaşamak istemek bu kadar güç, bu kadar mihnetli, hatta bu kadar tehlikeli mi olmalı idi".
Bir başka dava nedeni ile 1948’de Paşakapısı cezaevinde üç ay yatmıştır. Çıktıktan sonra zor günler geçirmeye başlamış, işsiz kalıp, yazacak yer bulamamıştır. Yurt dışına gidebilmek için pasaport almak istemiş, alamamıştır. Yasal yollardan yurt dışına çıkma olanağı da bulamayınca Bulgaristan’a kaçmaya karar vermiş, Ali Ertekin adlı kaçakçılık yapan birisi tarafından Bulgaristan sınırında öldürülmüştür (2 Nisan 1948). Sabahattin Ali’yi öldürdüğünü itiraf eden Ali Ertekin, dört yıla hüküm giymiş; aynı yıl çıkan aftan yararlanarak serbest kalmıştır.
Bulgaristan’ın Eğridere (Ardino) kentinde, Sabahattin Ali’nin 100. doğum yılı kutlandı. 31 Mart 2007 günü gerçekleşen toplantıya, başta Bulgaristan Yazarlar Birliği Başkanı olmak üzere Sofya ve Bulgaristan’ın çeşitli kentlerinden Türk ve Bulgar yazarlar, şairler, okurlar ve Sabahattin Ali’nin kızı Prof. Dr. Filiz Ali katıldı. Bütün eserleri 1950’li yıllardan beri Bulgaristan’daki tüm okullarda okutulduğundan, Sabahattin Ali bu ülkede çok tanınan bir yazardır.